Il successo nel trattamento dell’anemia falciforme apre alla democratizzazione della terapia genica.

Un adolescente francese malato di anemia falciforme è guarito con la terapia genica. 

L’anemia falciforme (anche definita “drepanocitica”) è una malattia ereditaria che colpisce i globuli rossi (eritrociti) e che comporta la produzione di emoglobina S (anomala). E’ causata dalla presenza di un gene trasmesso dai genitori ai figli, che non codifica correttamente per questa proteina e colpisce 275.000 nuovi nati ogni anno.

 

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Un po’ di fisiologia: come si ossigenano i tessuti. 

L’emoglobina è la proteina che trasporta ossigeno e anidride carbonica nel sangue. In corrispondenza dei capillari dei polmoni, l’emoglobina cede l’anidride carbonica e si carica dell’ossigeno proveniente dalla nostra inspirazione. Circolando nel corpo, giunge ai tessuti periferici: qui cede ossigeno e raccoglie l’anidride carbonica, prodotto di scarto del metabolismo cellulare. Poi ritorna ai polmoni e ricomincia il ciclo. Per poter entrare con facilità in tutti i vasi sanguigni (compresi i capillari) i globuli rossi possiedono una forma flessibile a disco biconcavo.

 

 

 

Perché l’emoglobina S non funziona. La molecola dell’emoglobina S ha un aminoacido diverso da quello previsto dalla fisiologia. Questo determina un’alterazione nella sua struttura, che la rende soggetta alla polimerizzazione con altre molecole gemelle. Il risultato di questa aggregazione è la formazione di composti aggregati per polimerizzazione, che precipitano e formano strutture rigide, a forma di mezza luna (da cui l’aggettivo “falciforme”). I globuli rossi così deformati non passano più attraverso i vasi più stretti e quindi i tessuti non ricevono ossigeno in quantità sufficiente per la sopravvivenza delle cellule.

 

Quali sono le manifestazioni dell’anemia falciforme. La carente ossigenazione dei tessuti scatena crisi dolorose, che, nell’età adulta, possono stabilizzarsi in una condizione di dolore cronico. L’occlusione dei vasi sanguigni di minore calibro può causare ictus. I globuli rossi anomali tendono ad accumularsi nella milza, che fatica a mantenere la sua funzione di produrre globuli bianchi destinati alla difesa immunitaria. Pertanto, una delle conseguenze più temibili di questa malattia è l’aumento della suscettibilità alle infezioni. In generale, la scarsa ossigenazione dei tessuti danneggia tutti gli organi.

In condizioni normali un globulo rosso ha una vita media pari a circa 90-120 giorni. Ma nel caso dell’anemia falciforme questo valore è molto minore (10-20 giorni). Il midollo osseo rosso emopoietico (dove ha sede la fabbrica dei globuli rossi) ha quindi difficoltà a tenere il passo della produzione. Il risultato è una riduzione del numero di eritrociti, che genera nel paziente affaticamento, astenia, stanchezza.

 

Esiste una terapia per l’anemia falciforme? Esistono presidi terapeutici sintomatici. Per esempio si effettuano trasfusioni di sangue (che apportano eritrociti sani e ne riequilibrano il numero) ed il trapianto della milza (quando è gravemente danneggiata dall’accumulo di globuli rossi malati). Vengono somministrati farmaci come gli antidolorifici (per gestire le crisi) e l’idrossiurea, che stimola l’espressione della gamma-emoglobina, diversa da quella fisiologica ma che lavora meglio della falciforme.

I pazienti con anemia falciforme, essendo più sensibili del normale alle infezioni, devono essere sottoposti a tutte le vaccinazioni del caso e in alcuni casi essere sottoposti a terapia antibiotica profilattica.

La terapia definitiva è rappresentata dal trapianto di midollo. Sostituendo le cellule emopoietiche che producono i globuli rossi (in questo caso anomali) con cellule staminali provenienti da un midollo “sano” (in grado di generare globuli rossi normali) l’emoglobina torna normale. Il problema è trovare un donatore ad alta compatibilità.

 

Qual è la novità? E’ di pochi giorni fa la notizia, che fa riferimento alla pubblicazione su NEJM, che un adolescente francese malato di anemia falciforme è stato sottoposto con successo a terapia genica.

Questo trattamento prevede il prelievo dal midollo osseo del paziente delle cellule emopoietiche, e la loro correzione ex vivo attraverso l’utilizzo di un vettore virale (reso innocuo) che inserisce al loro interno il gene che codifica correttamente. Dopo aver azzerato il midollo osseo del paziente le cellule sane vengono reinfuse. Si tratta sostanzialmente di un autotrapianto di midollo. Per capire in generale la terapia genica vi consiglio questo video in cui il professor Luigi Naldini dell’Istituto San Raffaele di Milano spiega in un minuto ed in maniera estremamente semplice come funziona.

Nel caso del tredicenne francese il trapianto è avvenuto 15 mesi fa. Ad oggi lui non ha più sintomi.

 

Democratizzare la terapia genica. Questo felice episodio mi dà la possibilità di spendere qualche parola sulla terapia genica in generale. Si tratta di una procedura che sta raccogliendo molti consensi e quest’ultimo successo ha contribuito ad accendere gli entusiasmi degli investitori a riguardo. Tuttavia, è necessario riflettere sulle questioni che dovrebbero essere risolte prima di pensare di estendere a tutti i malati di anemia falciforme il trattamento.

Anzitutto dovremmo parlare di costi. L’anemia falciforme non è una malattia rara, ambito ideale per l’applicazione della terapia genica. I costi, stante la tecnologia attuale, sarebbero inimmaginabili.

Poi esiste una questione complessità. Le metodologie sono sempre più sofisticate e non è facile trovare esperti sufficientemente preparati e strutture adeguatamente equipaggiate. Oggi gli ospedali in grado di effettuare terapia genica su cellule del sangue ex vivo (come quella di cui vi ho parlato in questo post) sono una dozzina al mondo e sono dislocate in grandi città come New York, Milano, Seattle e Parigi. Questo significa costosi viaggi della speranza attraverso il globo. Pochi dei pazienti potrebbero permetterseli.

Stamattina Antonio Regalado su MIT Technology Review ha scritto di un piano per estendere l’accesso alla terapia genica, una sorta di democratizzazione resa possibile dalla tecnologia. Il mondo del tech si sta impegnando affinché i costi si riducano e vengano prodotti kit per effettuare terapia genica mobili da spostare dove ce n’è bisogno. Praticamente i cosiddetti lab-in-a-box, laboratori in scatola.

A differenza di quanto è accaduto finora, dovremmo riuscire a pensare la terapia genica in senso più esteso, come trattamento destinato a grandi gruppi di pazienti.