Durante l’ultimo Congresso Esmo sono stati presentati gli ultimi risultati dell’ambizioso programma di sviluppo di terapie first-in class di Amgen, leader globale nel settore delle biotecnologie, per alcuni dei tumori più difficili da trattare.

Nuove prospettive per il tumore del colon-retto metastatico con mutazione KRAS G12C

Il tumore al colon-retto (CRC) è la seconda causa principale di morte al mondo e rappresenta il 10% di tutte le diagnosi di tumore. In Italia solo nel 2022 ha colpito 48.000 persone.

Le mutazioni KRAS sono tra le più comuni alterazioni genetiche nel tumore del colon-retto: tra queste KRAS G12C si presenta approssimativamente nel 3-5% dei casi.

Per i pazienti con il tumore del colon-retto metastatico (mCRC) con recidiva dopo chemioterapia, nuove evidenze arrivano da Code Break 300, studio globale di fase 3, a cui ha partecipato anche l’Italia con 22 centri e un totale di 59 pazienti.

Code Break 300: Amgen e lo studio nel tumore del colon retto

Lo studio Code Break 300 ha valutato due dosaggi di Lumykras® (sotorasib) (960 mg o 240 mg) in combinazione con Vectibix® (panitumumab).

Nei pazienti con tumore del colon retto e mutazione KRAS G12C, refrattario alla chemioterapia, la combinazione con entrambi i dosaggi di sotorasib ha dimostrato un miglioramento significativo nella sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) rispetto alla terapia standard.

Con questi nuovi dati, sotorasib più panitumumab mostrano un’efficacia consistente nei diversi sottogruppi ad entrambi i dosaggi e supportano il razionale biologico della combinazione di queste due terapie mirate ai rispettivi target molecolari. È importante sottolineare che meno del 20% dei pazienti con diagnosi del tumore del colon-retto metastatico sopravvive oltre i cinque anni; è quindi necessario di individuare nuove opzioni di trattamento, soprattutto per i pazienti che presentano la mutazioni KRAS G12C, per i quali non sono ancora disponibili terapie target evidence-based.

Filippo Pietrantonio – Oncologia Medica, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano

BiTE®:lo studio nel tumore del polmone a piccole cellule (SCLC) in stadio avanzato

Il tumore del polmone a piccole cellule (small cell lung cancer, SCLC) rappresenta circa il 15% di tutte le diagnosi di tumore al polmone e colpisce ogni anno, in Italia, oltre 6000 persone.

Lo studio globale di fase 2 DeLLphi-301 ha valutato l’impiego di tarlatamab nei pazienti con tumore del polmone a piccole cellule in stadio avanzato che hanno fallito una o più precedenti linee di trattamento. Tarlatamab è una molecola bispecifica ad emivita estesa (HLE BiTE®), prima nella classe, che ha come bersaglio una proteina presente in oltre l’85% de casi di SCLC (Delta-like 3 ligand, DLL3).

Questo studio di fase 2 ha dimostrato risultati mai visti in precedenza. L’elemento di novità è il meccanismo d’azione di tarlatamab, perché è la prima molecola di una categoria di anticorpi bispecifici, impiegata per il trattamento dei tumori solidi. Lo studio ha arruolato 220 pazienti, un numero rilevante. Sono tutti pazienti che avevano ricevuto la terapia standard con platino e almeno un’altra linea di terapia. Un setting estremamente sfavorevole e sfidante con l’urgenza di individuare nuove opportunità terapeutiche.  I risultati ottenuti nel 40% dei pazienti, con una mediana di sopravvivenza intorno ai 14 mesi, rappresentano un grande beneficio in un contesto di terza linea di trattamento.

Marcello Tiseo – Dir. UOC Oncologia Medica, AOU di Parma e Prof. Ass. Oncologia Medica, Università di Parma

Per quanto riguarda la sicurezza, non sono state osservate differenze rispetto allo studio di fase 1.

Le interruzioni dovute ad eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) sono state poco frequenti (3,0%).

Gli eventi avversi più comunemente riportati tra i pazienti nel gruppo trattato con tarlatamab alla dose di 10 mg sono stati:

  • Sindrome da rilascio di citochine (CRS; 51,1%), in gran parte limitata alla prima e alla seconda somministrazione di tarlatamab e gestita con terapia di supporto.
  • Piressia (31,6%).
  • Disgeusia (25,6%).
  • Diminuzione dell’appetito (23,3%).

L’impiego di tarlatamab ha aspetti peculiari, perché circa metà dei pazienti può avere una sindrome da rilascio citochinico, cioè un evento avverso, che richiede, soprattutto nel primo ciclo di terapia, che il paziente sia ricoverato. L’aspetto positivo è che la maggior parte di queste sindromi da rilascio citochinico sono di grado 1 o 2, quindi non di grado rilevante e pertanto gestibili, che non mettono a rischio il paziente.

Marcello Tiseo – Dir. UOC Oncologia Medica, AOU di Parma e Prof. Ass. Oncologia Medica, Università di Parma

Amgen sta attualmente valutando l’efficacia clinica di tarlatamab in diversi studi.

Uno studio di fase 3 DeLLphi-304 confronta tarlatamab con la chemioterapia standard nel trattamento di seconda linea dello SCLC. Inoltre, stanno per essere avviati altri due studi di fase 3 per pazienti con SCLC in diversi stadi di avanzamento di malattia e in un setting di trattamento più precoce.

Lumykras® nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato con mutazione KRAS G12C

Al Congresso Esmo Amgen ha presentato i dati della pratica clinica italiana nell’ambito di un programma di accesso allargato di sotorasib in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule e mutazione KRAS G12C pretrattato e in stadio avanzato.

I risultati, ottenuti su un campione di 196 pazienti trattati in 30 centri sul territorio nazionale, confermano l’efficacia e la tollerabilità della terapia orale con sotorasib già noti dagli studi registrativi.

L’ampia esperienza clinica maturata in Italia negli ultimi anni nei diversi programmi di accesso allargato – che hanno consentito il trattamento di oltre 600 pazienti sul territorio nazionale – trova oggi riscontro in questi primi dati di real world evidence che confermano l’efficacia e la sicurezza della terapia orale con sotorasib nel NSCLC con mutazione KRAS G12C pretrattato, setting nel quale la chemioterapia rappresenta ad oggi l’unica opzione terapeutica disponibile, seppur con performance subottimali”

Silvia Novello – Dir. Oncologia Toracica San Luigi di Orbassano (TO), Ordinario di Oncologia Medica Università di Torino e Pres. WALCE – Women against lung cancer in Europe