Malattie neurologiche degenerative: nuovi bersagli terapeutici

Si sta lentamente ma progressivamente chiarendo il meccanismo patogenetico della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e delle altre malattie neurologiche degenerative.

Cosa succede nelle malattie neurologiche degenerative

Alla base delle anomalie che portano alla morte dei motoneuroni vi è lo stress ossidativo, un fenomeno che, attraverso una serie di eventi, determina la perdita di funzionalità da parte delle proteine coinvolte prima e delle cellule che le contengono poi.

La proteina interessata, nel caso particolare della SLA, è la TDP-43 (transactive response DNA-binding protein 43), che si deposita e si accumula in forma di aggregati: tale processo, in condizioni fisiologiche prevenuto dal meccanismo protettivo della SUMOilazione, innesca il fenomeno della morte neuronale.

I livelli di TDP-43 rappresentano un marcatore biologico non solo di questa patologia, ma anche dell’Alzheimer e della demenza frontotemporale (FTDL).

Malattie neurologiche degenerative: il recente studio italiano

Un articolo recentemente pubblicato sulla rivista Science Advances descrive la ricerca condotta da Serena Carra e dal suo team presso l’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia in collaborazione con l’Università Sapienza di Roma.

Lo studio (realizzato con il contributo di Fondazione Armenise Harvard, Airalzh Onlus e Fondazione AriSLA) mostra gli avanzamenti raggiunti dal gruppo di ricercatori nella comprensione del meccanismo che attiva la SUMOilazione di TDP-43, individuando in tal modo futuri possibili bersagli terapeutici per trattare sclerosi laterale amiotrofica, Alzheimer e demenza frontotemporale.

Le principali funzioni di TDP-43 e la sua presenza in aggregati nelle cellule dei pazienti affetti da Sla, così come gli effetti nefasti della sua aggregazione, sono noti da circa 20. Nessuno, però, aveva compreso appieno l’importanza del meccanismo protettivo: nel 2019, abbiamo intuito che questo era stato incautamente trascurato – e abbiamo aperto una nuova linea di ricerca.

Serena Carra – Professore Associato Dip. di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze UNIMORE

TDP-43: il meccanismo protettivo

In condizioni fisiologiche, TDP-43 lega numerosi RNA e ne regola la funzionalità. Un legame che stabilizza la proteina e ne previene l’aggregazione, alla base della perdita di funzionalità.

Tuttavia, in determinate condizioni di stress ossidativo, TDP-43 può non legare in modo efficiente l’RNA. In tal modo diventa vulnerabile nei confronti del rischio di accumulo. Ciò fa scattare il meccanismo protettivo, quello della SUMOilazione. In pratica, la cellula esprime sulla propria superficie esterna un etichetta SUMO, grazie all’azione dell’enzima (PIAS4) identificato dal gruppo di ricerca guidato da Serena Carra, che permette di mantenere la solubilità della proteina e prevenire i depositi tossici correlati alla morte neuronale.

Il ruolo di TDP-43 nelle malattie neurologiche degenerative

Nei soggetti affetti dalle forme sporadiche e familiari di SLA e dalla demenza frontotemporale, l’efficienza di PIAS4 non è tale da garantire adeguata protezione dal rischio di accumuli di TDP-43. Ancora non chiaro il ruolo del meccanismo protettivo PIAS4-mediato nell’Alzheimer.

Oggi abbiamo dimostrato che la SUMOilazione mantiene stabile la proteina TDP-43 e riesce a prevenirne l’aggregazione in condizioni di stress, mantenendone le funzionalità necessarie alla vita cellulare. Questo meccanismo protettivo non riguarda tutte le molecole di TDP-43, ma solo quelle che, a causa dello stress, si trovano in una situazione di pericolo e che non legano in modo efficiente l’RNA, il suo “compagno di vita”. Futuri studi dovranno stabilire se nuovi approcci farmacologici volti a potenziare l’attività del guardiano di TDP-43, PIAS4, e di questo meccanismo di protezione, la SUMOilazione, potranno contrastare l’aggregazione di TDP-43 nei pazienti affetti da SLA e Demenza Frontotemporale.

Serena Carra