Nel futuro della ricerca sull’Alzheimer ci sono combinazioni di farmaci biologici da somministrare precocemente, nella fase in cui il paziente non è ancora tale.

Poco prima di lasciare Milano per le vacanze estive, ho avuto modo di ascoltare la presentazione del professor Alessandro Padovani, docente di Neurologia all’Università degli Studi di Brescia, in occasione di un convegno sulla Ricerca Farmacologica.

Racconto in breve una sintesi del suo speech sulla ricerca farmacologica sull’Alzheimer, sottolineandone gli aspetti più umanamente coinvolgenti.

 

ALZHEIMER: IL MONDO ASPETTA UNA RISPOSTA

Il contesto sociale di età medie sempre più elevate, ha risolto brillantemente patologie un tempo letali assegnando loro terapie efficienti e con sempre meno effetti collaterali. In questo framework l’Alzheimer, insieme al tumore ma più del tumore, rappresenta invece uno scoglio apparentemente insormontabile. Nonostante gli ingenti investimenti e la profusione di sforzi, sembra non trovare una soluzione.

Intanto, là fuori, il mondo aspetta, le famiglie già devastate dalla sciagura della demenza sperano in una cura che possa mettere al riparo coloro non ancora colpiti. La comunità scientifica stessa, freme. Da un lato delusa da molecole che non hanno saputo essere all’altezza dei promettenti esordi, dall’altro incapace di consegnarsi alla resa definitiva.

La prevenzione di tumori e patologie neurodegenerative: leggi qui.

Un po’ a sorpresa, visto il clima pregresso, Padovani chiarisce subito la sua posizione. A dispetto di tutte le sfavorevoli circostanze che ammantano di nero la ricerca farmacologica sull’Alzheimer, lui è ottimista che, nel breve (dieci-dodici anni), si arrivi ad una terapia efficace.

 

IL CAMBIO DI PARADIGMA NELLA RICERCA SULL’ALZHEIMER

Come spesso succede, i fallimenti che hanno caratterizzato molte delle sostanze candidate a diventare la Molecola (quella con l’iniziale maiuscola) hanno insegnato molto. Per continuare nella ricerca farmacologica, era necessario un cambio di paradigma e questa eventualità si è verificata.

La ricerca sull’Alzheimer che risorge dalle costosissime (ma non inutili, a giudicare dalle ripercussioni che hanno avuto) ceneri del solanezumab, l’ultima (in ordine di tempo) delusione di Big Pharma.

Ma perché questa incrollabile fiducia? Mi spiego: il pessimismo configurerebbe una circostanza incompatibile con la già impegnativa e snervante attività di ricerca. Attività, questa, che costringe ad impegnare anni in progetti che non offrono certezze e non è proprio abituata all’happy ending. Tuttavia, dopo l’addio di Pfizer e le dichiarazioni di altri grandi della farmaceutica, non me lo sarei aspettato.

Per capire il senso delle parole del professor Padovani, occorre raccontare le fasi della progressione dell’Alzheimer, malattia che manifesta i suoi terribili segni solo quando la degenerazione del cervello è già avanzata. In realtà quella che noi percepiamo, la parte della malattia visibile ai nostri occhi, è quella clinica, conclamata (la demenza). Tuttavia, esiste una fase subclinica, asintomatica, caratterizzata da segni e sintomi che oggi non siamo in grado di registrare, interpretare e dimensionare. Se solo riuscissimo a individuarli, potremmo valutare le eventuali flessioni nella performance, gli scostamenti dalla normalità.

Leggi anche l’approfondimento sulla patogenesi dell’Alzheimer.

 

FARMACI PER L’ALZHEIMER: IL PUNTO DELLA SITUAZIONE

Questo sarebbe un obiettivo niente male, perché, per curare l’Alzheimer, almeno nello stato in cui versa la ricerca ora, è indispensabile intervenire nella fase preclinica. Solo su questo gruppo di pazienti, al momento, possiamo immaginare che la ricerca possa dare risultati.

Sappiamo che da anni il target di tutte le molecole che sono entrate nelle fasi di sperimentazione è stato l’amiloide (la proteina anomala che si deposita nei neuroni e che sembra dare il via ai fenomeni infiammatori che portano alla degenerazione anatomica e cognitiva).

Nuove molecole, vecchie delusioni: il percorso della ricerca sull’Alzheimer.

 

DUE BERSAGLI E’ MEGLIO DI UNO

In realtà esiste almeno un altro bersaglio ugualmente importante, anch’esso fisiologicamente presente nel tessuto nervoso ed un meccanismo patogenetico (le ripercussioni della malattia a livello molecolare) molto complesso: questo ci fa capire che non è verosimile progettare una terapia che consti di un solo farmaco.

Il secondo bersaglio su cui potrebbe agire il Farmaco (sì, proprio quello con l’iniziale maiuscola) è la proteina Tau. Questa sostanza, fisiologica di per sé, si accumula nei neuroni; quando va incontro a degenerazione (normalmente attivata da fattori correlati con l’età avanzata), forma dei grovigli. Questi, in sinergia con le placche di amiloide, costituiscono il mix esplosivo che innesca l’Alzheimer.

La ricerca, dunque, deve formulare farmaci che non attacchino amiloide e Tau fisiologiche, ma che siano mirati a colpire solo le loro varianti patologiche.

 

L’INFIAMMAZIONE NON E’ POI COSI’ NEMICA

La ricerca, finora, concentrata sull’amiloide, nel tentativo di disfarsene, ha cercato disperatamente di bloccare la reazione infiammatoria ad essa correlata nel cervello affetto da Alzheimer. Tuttavia, una recente pubblicazione ha evidenziato come in realtà l’infiammazione giochi un ruolo protettivo. Non distruttiva come si credeva, dunque, nella patogenesi dell’Alzheimer. E’ stato lo spostamento di prospettiva sull’amiloide a condurre al cambio di paradigma.

Aducanumab (la molecola su cui si stanno concentrando tutti gli sforzi farmacologici) ha riacceso l’ottimismo, con il suo effetto clinico dimostrato nello spazzare via i depositi di amiloide. Un effetto che dura nel tempo e che, a distanza di tre anni, dimostra di avere dimezzato la velocità di progressione della malattia.

 

UN PERCORSO ANCORA LONTANO DAL TRAGUARDO

Bisogna, come sempre in casi tanto delicati, fare io conti con la realtà. Mancano ancora i dati provenienti da alcuni studi e gli scienziati devono considerare un effetto collaterale importante del farmaco. Sarebbe infatti coinvolto nel danneggiamento della parete di alcuni piccoli vasi sanguigni del cervello, e dunque nell’aumento del rischio di edema e piccole emorragie. Anche se le più recenti evidenze sperimentali sembrano scagionarlo.

Il futuro (prossimo, più prossimo possibile, ci auguriamo) vede combinazioni di due farmaci biologici (contro i due bersagli di cui parlavamo prima: amiloide e Tau). La terapia farmacologica sarà progettata per la somministrazione precoce, nella fase in cui la persona non ha ancora fatto ingresso nell’inferno della demenza, la fase nella quale il paziente non è ancora tale.